我国新药GV97122年研发之路的偶尔与必定

九期一（甘露特钠，代号：GV-971） 本文图片均由我国科学院上海药物所供给

阿尔茨海默病17年无新药上市的空白被我国原立异药添补。

11月2日，国家药品监督办理局同意了上海绿谷制药有限公司医治阿尔茨海默病新药——九期一（甘露特钠，代号：GV-971）的上市请求，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改进患者认知功用”，九期一经过优先审评批阅程序在我国大陆的上市为全球初次上市。

这款我国原创、世界首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病医治新药，将为广阔阿尔茨海默病患者供给新的医治计划。

立异是工业文明和科学诞生以来最激动人心的论题。九期一不仅是我国原创，更是世界首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病医治新药。这款新药上市的进程，见证了一个团队22年的坚持，更是对我国科研人员在立异药物研制范畴的一次必定。

“最没有庄严的疾病”

阿尔茨海默病俗称老年痴呆症（AD），是一种神经系统退行性疾病，患者会呈现记忆力减退、语言障碍、反应迟钝、走失、精力行为反常等现象，更有甚者会不知道自己的亲人。它就像脑海中的橡皮擦，让人忘了自己“来时的路”，也被以为是现在最没有庄严的疾病。

据《World Alzheimer Report 2018》计算，2018年全球有近5000万AD患者，到2050年估计将添加至1.52亿人。这对全球来说是极重的医疗担负。现在，美国FDA同意的5种AD医治药物均为症状改进药物。这些药物既不能减轻AD的病理变化，也不能推迟疾病的病程发展。

一起，2018年全球用于阿尔兹海默病患者医治和照顾的费用（包含非正式护理）到达1万亿美元。很多患者遭受病痛的一起，很多个家庭也被拖垮。

自发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床医治的药物只要5款。全球各大制药公司在曩昔的20多年里，相继投入数千亿美元研制新的阿尔茨海默病医治药物，320余个进入临床研讨的药物已宣告失利。

美国AD协会猜测，如果有一款针对AD病因，或许缓解病程的药物呈现，未来5年可以将重度AD患者削减50%，到2050年可以将AD患者削减80%。

显着，老年痴呆已不再是一个单纯的疾病问题，更成为一个社会问题。

别出心裁从“肠胃下手”

近年来，人们对胃肠道菌群的认知逐步加深，很多的研讨标明胃肠道菌群与代谢性疾病（肥壮、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、脑血管疾病、神经精力系统疾病、肿瘤等有着亲近的联系。现在研讨证明，肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等疾病有亲近联系。

而九期一正是世界首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病医治新药。

九期一靶向脑肠轴医治阿尔茨海默病的机制示意图

该药首要发明人、我国科学院上海药物研讨所耿美玉研讨员介绍，临床前作用机制标明，九期一经过重塑肠道菌群平衡，按捺肠道菌群特定代谢产品的反常增多，削减外周及中枢炎症，下降β淀粉样蛋白堆积和Tau蛋白过度磷酸化，然后改进认知功用障碍。靶向脑-肠轴的这总共同作用机制，为深度了解九期一临床作用供给了重要科学依据。

共有1199例受试者参加了九期一的1、2、3期临床试验研讨。其间3期临床试验由上海交通大学医学院隶属精力卫生中心和北京协和医院牵头安排的全国34家三级甲等医院展开，共完成了818例受试者的服药调查。整个临床试验由全球最大的新药研制外包服务机构艾昆纬（原昆泰）担任办理。

为期36周的3期临床研讨成果标明，九期一可显着改进轻、中度阿尔茨海默病患者认知功用障碍，与安慰剂组比较，首要作用目标认知功用改进明显，认知功用量表（ADAS-Cog）评分改进2.54分（p

九期一3期临床首要牵头研讨者、上海交通大学医学院隶属精力卫生中心肖世富教授表明：“阿尔茨海默病现在的药物医治仍是对症医治，且可供选用的药物不多，不能推迟或阻挠病程发展。根据九期一新的作用机制和共同的临床作用特征，信任该药可以为阿尔茨海默病医治供给新计划。”

九期一3期临床首要牵头研讨者、北京协和医院神经科专家张振馨教授表明：“我从事老年痴呆研讨50年，参加了多个药物的世界多中心研讨，一直没有找到对阿尔茨海默病令人满意的医治药物，九期一36周的临床试验成果令人振奋，总算让咱们看到了期望和曙光，为全球患者和家族感到由衷的快乐。”

世界闻名专家美国神经学协会主席、华盛顿大学David M. Holtzman教授在Cell Research上撰文表明，GV-971作用机制的论述毫无疑问为深度了解靶向肠道菌群作为医治AD新策略供给了重要的概念支撑，为抗AD杂乱疾病的药物研制供给全新干涉办法。

“哪怕是失利了也要去做”

已然是前人未曾开辟的新方向，进程注定艰苦。

“也没有想到一定能作成一个药，可是期望可以活跃的探究，哪怕是失利了也要去做。”耿美玉这样回忆自己的研制阅历。

不同于传统靶向抗体药物，GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。

1997年，耿美玉从东京大学留学回国，在我国海洋大学海洋药物研讨所建立了独立的课题组。根据AD病程发展要害分子β淀粉样蛋白集合及其神经毒性发作均需内源性糖链参加这一病理根底的知道，耿美玉开端了AD药物研讨。她从海藻提取物中找到一种有用成分，试验证明对阿尔茨海默病有用。GV-971是课题组当年取得的第一个抗AD的活性分子，因而将它其命名“971”。

尽管971在动物试验中体现杰出，但耿美玉无法解说为什么有用，究竟是什么机制在背面发作作用，而做新药研制，这些都是有必要答复的问题。

2018年10月25日，我国科学院上海药物研讨所耿美玉研讨员在巴塞罗那CTAD会议报告3期临床成果

“我经常被专家质疑，其时我也问自己，我也不知道，我真的有点穷途末路，假设你不是去做药，而是去做探究性的研讨的话，你光看药物有用就行了，”耿美玉说，由于需求研制药，所以这些问题有必要搞清楚。

接下来的20年时刻，耿美玉都在回答这些问题。她习惯了晚上考虑，白日到试验室求证，除了年三十，她几乎没有一天歇息。

关于阿尔茨海默症，世界干流学术界都以为，这是一种大脑疾病，因而咱们把目光都放在了脑部的研讨。

“有零散学术研讨，以为肠道菌群可能与老年痴呆有关，但没有过多引起人们的留意，”耿美玉考虑，“会不会971也是经过肠道菌群来发挥作用的？”

大脑的疾病，不但只重视大脑。主意一呈现，耿美玉十分振奋，她告知团队，“敢不敢斗胆估测，此前干流的观点，并非仅有的发作机制呢？”

试验数据证明了她的猜测，这是一个让国内外同行都感到惊奇的成果。“咱们发现，肠道菌群失衡之后，导致机体的炎症，然后就跑到大脑中去，导致大脑的炎症，”耿美玉描述971并非是“头痛医头，脚痛医脚”，“它能改动肠道菌群失衡，从而大脑炎症削减。”

为了解说药物为什么有用，耿美玉走了22年。上签到国家药监局的研讨资料总共179箱，53万页。“一路走来，十分孤单。”耿美玉说，但她的团队并不孤单，她十分感谢自己团队的坚持，信任科学发现的真实性，数据的真实性。

“她走了一条特别的科研路途，对作用机理的探究也一般的方向不同，”我国科学院院士、中科院上海药物研讨所研讨员陈凯先这样了解耿美玉说到的“孤单”，他以为，阿尔茨海默症这类非传染性的慢性病的病原体杂乱，需求用新的思路来霸占，“耿美玉研讨员供给了一个十分好的思路，对多要素导致的杂乱疾病，对往后的研讨有广泛的学习价值。”

2019年1月2日，九期一研制团队在绿谷研讨院药理试验室合影,前排耿美玉、辛现良；第二排从左到右依次为：杜晓光、张靖、杨新颖、冯腾、孙广强

价格正在拟定，“让老百姓吃得起”

上海绿谷制药董事长吕松涛指出，早在2009年绿谷制药就与中科院药物研讨所就建立了战略联盟，其时时任所长丁健院士就找到绿谷制药。丁健向他介绍，有一款药研制存在许多难点与危险，全世界多年来药物研制没有新的发展，现有药物作用也不抱负，许多药厂研制失利。

“其时我对这一药物研制爱好稠密，以为这是针对阿尔茨海默症这一脑部疾病，而绿谷制药一直以来也对大脑有关的疾病医治保持着稠密的研制爱好。”吕松涛坦言，在遇到研讨员耿美玉教授后，也被她的研制热心所感动，“已然我国有科学家乐意且有热心去做原立异药，去打破当时全世界的新药研讨难点，咱们就应该助其一臂之力，就算是做不成，咱们也很乐意参加这一重要药物的研制进程。”

吕松涛介绍，每年绿谷制药将很多的资金投入到GV-971的研制进程中，早在三期临床试验前，绿谷制药就现已开端策划药物研制的产业化路途。这首要是为了能在药品获批上市后能赶快投入生产，赶快惠及于广阔患者。“在整个研制和批阅进程中，无论是国家药监部分仍是上海药监局、上海市政府等，都给予了咱们极大的支撑，我表明十分感谢。”

吕松涛表明，现在，这一药物价格正在拟定。“既要让老百姓吃的起，也要在世界上有竞争力的定价准则。”

他泄漏，现在，国内商场上联合用药的话，患者每个月至少要承当1500元人民币的价格，估计九期一应该会比这一费用略高。

九期一质料车间

事实上，老年痴呆患者花费重头的一块并不是在医治费用，而是照顾本钱，首要包含家庭照顾费用，包含由于照顾而影响家庭的其他一些工作的时刻等等。美国相关抗AD药物的商场规模不到300亿美元，但每年的照顾费用达2000亿美元。而在全球，这个商场不到1000亿美元，但照顾本钱到达1万亿美元。吕松涛以为，如果有一款药自身它的作用比较好，就能很多削减照顾本钱，将会大大减轻对社会和国家的担负。

吕松涛说，现在我国有1000万患者人群，全世界有5000万患者人群，“咱们也会不断尽力赶紧建造，扩展生产能力，尽全力满意商场需求。”