解读2019版消化系统肿瘤WHO分类

原标题：解读2019版消化体系肿瘤WHO分类

李志文，张前，苟思琪，杨路路 译 黄文斌 校

译者按：《消化体系肿瘤WHO分类》第5版已于2019年出书发行，新版反映了曩昔的10年中消化体系肿瘤的最新开展。比较于第4版，第5版具有哪些新的改动。《Histopathology》行将宣布由WHO肿瘤分类修改委员会专家编撰的2019版消化体系肿瘤WHO分类中的一些新改动进行介绍并做了相关解读。为了更好地能让国内病理同仁了解最新的消化体系肿瘤WHO分类改动，咱们特安排翻译了该文全文，以飨广阔病理医师。因为水平有限，文中或许有一些不当之处，敬请批评指正。

布景

消化体系肿瘤WHO分类作为肿瘤WHO分类系列的第5版第1卷出书反映了咱们对消化体系肿瘤的了解方面取得了重要开展(表1)。某些肿瘤类型初次更多地经过它们的分子表型而不是安排学特征被界说。可是，在大多数情况下，安排病理学分类依然是确诊的金标准。WHO肿瘤分类系列意图是全球运用，包含那些缺少安排样本或特定技能设备约束病理学家依靠分子检测的才能的区域。

表1：消化体系肿瘤新分类中的选择性改动

从2010年第4版消化体系肿瘤出书以来，咱们对许多肿瘤的病因和发病机制的知道有了重要的开展。可是，这些新的研讨开展改动临床实践中的程度十分纷歧。关于本卷中描绘的一些肿瘤，尽管咱们现在对其分子发病机制有了更具体的了解，但临床上根本上没有分子病理学的运用。依据本次出书界说的意图，肿瘤分子病理学重视的是与肿瘤确诊、生物学行为、成果和医治有关的分子符号物，而不是其分子病机制。可是，分子病理学的效果正逐渐扩展；关于一些肿瘤类型，分子剖析关于树立精确的确诊是必不可少的。有些剖析需求研讨体细胞(获得性)遗传改动、基因或蛋白表达，乃至是循环肿瘤细胞符号。关于某些肿瘤类型，需求特定的剖析检测来猜测其预后或肿瘤开展，这些检测在本卷中被具体概述。下文中咱们总结了自第4版以来一些显着的改动。在新版WHO肿瘤分类委员会确认没有满足依据证明有关某一特定肿瘤类型新信息的确诊或临床相关性的情况下，第四版中的态度在新卷中作为标准而持续坚持。

食管与胃肿瘤

现在，咱们对食管腺癌以及食管炎症—化生（Barrett食管）—异型增生—腺癌这一肿瘤开展进程知道有了实质性的开展。这一进程开始是由胃食管反流病引起的，可导致细胞分解和增殖的从头编程。有依据标明增殖上皮细胞中TP53骤变会导致上皮高度异型增生，而SMAD4骤变先于浸润性癌的开展。 尽管临床上不需求证明这些骤变，但主张检测食管和胃腺癌中的ERBB2（HER2）的表达，因为这会影响医治计划。

食管鳞状细胞癌癌前病变的发病机制没有胃癌清楚。环境要素尽管被以为起着及其重要的效果，但因为特定要素如吸烟和喝酒导致的肿瘤性改动的机制还不清晰。 例如，开始以为HPV感染在鳞状细胞癌发作中起要害效果，但最近的依据标明HPV感染与大多数食道鳞状细胞癌没有清晰的相关性。

胃癌开展的分子途径尚不清楚。大多数流行性胃癌发作被以为是炎症驱动的，其病因一般与幽门螺杆菌感染有关。因为这种感染性病因，所以胃癌归于有限数量的高致死性和可防备的癌症。缓慢胃炎引起机体微环境（包含微生物组）发作显着的改动，然后导致胃黏膜萎缩/化生，然后进一步发作分子改动后或许开展为肿瘤。上消化道化生性改动已被公认是一种前期癌前病变，但其切当的分子机制和祖细胞在致癌性级联进程中的切当效果仍需求深入研讨。关于一些稀有的肿瘤，现已判定出具有共同的基因骤变。例如，胃母细胞瘤中特征性的MALAT1-GLI1基因交融和胃肠道通明细胞肉瘤以及恶性胃肠道神经外胚层肿瘤中的EWSR1基因交融。在这2个比如中，确诊都需求证明有交融基因。

肛管、小肠和大肠肿瘤

现在肠道腺癌（小肠、大肠和阑尾）的发病机制比十年前清楚得多。依据人群的结直肠癌筛查的引进为更好地了解肿瘤前驱病变和与每种肿瘤相关的分子途径奠定了根底。例如，咱们对传统腺瘤和锯齿状前驱病变 (包含最近更名的无蒂锯齿状病变(曾经称为无蒂锯齿状息肉/腺瘤))的分子途径和生物学行为的了解在曩昔十年中敏捷添加，这使得临床医师能够供给量身定制的、以依据为导向的筛查和监测计划。将对患者的医治产生影响的结直肠癌，应该进行MSI的分子检测，和扩展的RAS检测以确认KRAS、NRAS和BRF的骤变。咱们对阑尾肿瘤的知道也有所提高。例如，咱们现在知道阑尾的许多肿瘤是经过类似于小肠和大肠的肿瘤前驱病变开展而来的的，因而阑尾肿瘤的生物学潜能和分子途径得到了更好的知道。最近更名为阑尾杯状细胞腺癌（曾经称为杯状细胞类癌/癌）是一种肿瘤的典型比如，其生物学潜能和安排学特征得到了更好的描绘，致使对这些肿瘤病理学办法的改善。对肛管鳞状细胞病变的病因和发病机制的研讨标明，HPV感染在病因中起着重要的效果，驱动的基因改动与宫颈癌类似。主张对此类病变进行P16和HPV检测。

神经内排泄肿瘤

第五版中一个特别重要的改动是神经内排泄肿瘤（NENs）的分类，该肿瘤可发作于全身多个部位。在本卷中，NENs 包含在每个器官特定章节中，包含胰腺肿瘤章节，在该章节中具体描绘了每种功用和非功用亚型。曾经，这些肿瘤仅在内排泄器官肿瘤一卷中包含。辅导一切NENs分类的一般原则在本专题的独自导语中介绍（表2）。为了加强咱们对这些肿瘤遗传学的了解，一组专家于2017年11月在世界癌症研讨机构（IARC）召开了一次共同会议，随后宣布了一篇论文，他们主张在一切这些肿瘤发作的部位差异高分解神经内排泄瘤（NETs）和低分解神经内排泄癌（NECs）。NEN依据它们的分子差异而分为神经内排泄瘤（NET）和神经内排泄癌（NEC）。MEN1、DAXX和ATRX的骤变是高分解NETs的实体界说，而NEC常有TP53或RB1骤变。在某些病例中，这些骤变或许具有确诊价值百科。基因组数据也导致了混合型神经内排泄肿瘤分类的改动，现在被归为“混合性神经内排泄-非神经内排泄肿瘤（MiNENs）”的概念领域。混合性腺神经内排泄癌（MANECs）的基因组改动与腺癌或NECs类似，而不是NETs，或许反映了肿瘤内的克隆性进化，这是一个快速增长的研讨领域。对这些混合性癌的研讨也或许有助于加深对消化体系和身体其他部位肿瘤克隆性的其他方面的了解。

表2：胃肠道和肝胰胆管神经内排泄肿瘤（NENs）的分类和分级标准

LCNEC,大细胞神经内排泄癌; MiNEN,混合型神经内排泄-非神经内排泄肿瘤;

NEC,神经内排泄癌; NET,神经内排泄瘤;SCNEC,小细胞神经内排泄癌.

释义

a：核分裂像表明为核分裂数/2 mm2（相当于40倍扩大或许直径为0.5mm视界的10个高倍视界），经过在50个0.2 mm2（即总面积为10mm2）的视界上钩数来确认；Ki-67增殖指数值经过在最高符号区域（热门区域）上钩数至少500个细胞来确认，这个区域在扫描扩大时被辨认；终究分级是依据两个目标中的任何一个将肿瘤置于更高等级的类别来进行分类。

b：低分解NEC没有确认的分级，但依据界说应被视为高等级。

c：在大多数MiNENs中，神经内排泄成分和非神经内排泄成分的分解都很差，神经内排泄成分的增殖指数与其他NEC的增殖指数在同一范围内。但这一概念领域答应一种或两种成分或许为高分解；因而，在可行的情况下，每种成分都应独自分级。

另一个重要的改动是知道到高分解NETs或许是高等级（WHO分级体系中的G3，被界说为核分裂象>20/ 2 mm2或Ki-67>20%），但这些肿瘤在遗传学上依然是高分解，不同于差分解NECs。G3 NETs开始在胰腺中发现，在胰腺中也最为常见，但它们能够发作在整个胃肠道。因而，现在的NETs的WHO分类包含三个等级（G1、G2和G3）。NECs不再分级，依据界说，它们统一被以为是高等级，但持续分为小细胞型和大细胞型。

前驱病变

许多病理学家依然不同意当时日常运用的某些术语。编委会在考虑运用特定术语和界说时，细心考虑了咱们现在对致癌途径的了解。整体共同是，除非有强有力的依据支撑这样做，而且提议的改动具有临床相关性，不然不该改动既定的术语、界说和标准。关于某些肿瘤，咱们对正常上皮向搬运癌开展的知道依然缺少。例如，在某些肿瘤中，良性和恶性之间的边界或许含糊不清，在有些病例，这种差异更多是界说上，而不是生物学上。这些是肿瘤生物学的许多领域中的一些，需求在未来进行更全面的研讨。

在第五版中，消化体系内前驱病变到浸润性癌的术语尽管现已有了必定的标准化，但“异型增生”和“上皮内瘤变”这两个术语在某些解剖部位的病变中依然被以为是可接受的，以供认它们正在进行的临床可接受。例如，术语“异型增生”优先用于管状消化道的病变，而“上皮内瘤变”优先用于胰腺、胆囊和胆管的病变。可是，关于一切解剖部位，两级体系（低等级与高等级）被以为是肿瘤前驱病变的标准分级体系。这现已替代了曾经用于胰胆管体系病变的三级分级计划。因为各种原因，尤其是其临床含糊性，术语“原位癌”在临床实践中依然激烈不鼓舞运用。这个术语包含在高等级异型增生/上皮内瘤变的领域中。

肝脏肿瘤

在新的分子发现的支撑下，对第四版肝肿瘤的分类进行了许多改善。例如，在大规模的分子学谱研讨中，对常见肝细胞癌的分子改动有了一个全面的了解。一起，依据共同的形状分子和临床特征，现已确认了几种稀有的肝细胞癌亚型，这些亚型共占肝细胞癌的20-30%，其间纤维板层癌及其确诊性DNAJB1-PRKACA易位是一个首要的比如。肝内胆管癌现在被以为是一种具有两种不同的首要亚型的解剖学界说的疾病实体：大胆管型，类似于肝外胆管癌；和小胆管型，与肝细胞癌具有类似的病因、发病机制和印象学特征。这两种亚型具有不同的病因、分子改动、成长形式和临床行为，比如了依据解剖学和安排遗传学/发病机制的分类之间的抵触。在不久的将来，临床研讨和研讨计划将需求归入这些发现。也是在分子生物学发现的支撑下，混合型肝细胞-胆管癌的界说及其与其他疾病的差异最近变得更清楚。胆管细胞癌不再被以为是混合型肝细胞-胆管癌的一个亚型，而是小胆管肝内胆管癌的一个亚型，被重命名为胆管癌，这在某种程度上预示着一切具有胆管或小胆管表型的肝内癌现在都被归入肝内胆管癌的领域。依据形状学的分子特征剖析导致依据生物和分子要素组合的新分类的一个典型比如是肝细胞腺瘤的分类，该分类具有高度的临床相关性，并推动了精密形状学标准和惯例确诊中分子检测的施行。

胰腺肿瘤

第五版中胰腺肿瘤的分类与上一版根本共同。如上所述，前驱病变包含胰腺上皮内瘤变（PanIN）、导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）和黏液性囊性肿瘤（MCN）现在依据观察到的最高等级的异型增生将其分为两级，而不是上一版WHO分类的中运用的三级体系。导管内嗜酸细胞乳头状肿瘤和导管内管状乳头状肿瘤因其共同的基因组和形状学特征而从导管内乳头状黏液性肿瘤的其他亚型中独立出来。曾经的腺泡细胞囊腺瘤，最近经过分子克隆性剖析被证明对错肿瘤性的，现在被称为胰腺腺泡的囊性转化。此外，胰腺神经内排泄肿瘤的整个疾病谱现在也包含在本版中；曾经有关各个功用亚型的具体描绘包含在内排泄器官肿瘤WHO分类中。

混合性肿瘤

数个解剖部位的混合性肿瘤（如食管的腺鳞癌和黏液表皮样癌，以及伴有混合性肝细胞和胆管细胞分解的肝癌等）依然存在一些不确认性。这些肿瘤中不同分解谱系的相对重要性尚不清楚。而且，现在也不清楚这些肿瘤是怎么开展，该怎么样医治。因为缺少确凿的依据，这样一些问题一向存在争议。可是这些肿瘤在病理确诊标准和分类方面有了一些开展，这将有助于标准这些肿瘤的确诊办法，更好的促进临床和基因组学研讨。

淋巴造血肿瘤和间叶源性肿瘤

这些肿瘤类型的每一种都在独自的章节中分组在一起，这保证共同性而且防止重复。曾经称为“炎性假瘤样滤泡树突状细胞肿瘤”的疾病现已被“消化道EBV阳性的炎症性滤泡树突状细胞肉瘤”一词所替代。

遗传性肿瘤综合征

关于消化体系遗传性肿瘤综合征的介绍是这本书的一个新章节，其间有一个表，列出了每一种综合征的首要症状，而且总结了这些疾病或体现的要害信息、遗传形式、致病基因和编码蛋白的正常功用等。这一章节对常见的肿瘤综合征进行了具体的描绘，包含Lynch综合征、宗族性腺瘤性息肉病1（FAP）和其他几种上一版界说的腺瘤性息肉病等，还有胃腺癌和胃近端息肉病（GAPPS）综合征，现在被以为是FAP变异型，具有共同的表型。其他一些或许会引起各种胃肠道肿瘤危险添加的遗传性肿瘤易感综合征也被描绘，包含Li-Fraumeni综合征（LFS）、遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）、胃肠胰神经内排泄肿瘤（NETs）相关性综合征和多位点遗传性肿瘤等位基因综合征（MINAS）。这将有助于对这些肿瘤综合征相关的疾病进行确诊，以及相关机制的研讨。

格局改动

这本书的格局被更新以反映分类的新版本：从三栏改为两栏答应插图能够更大的显现，对每种肿瘤类型的固定标题的运用能够十分清楚地显现缺少依据的当地。

Nagtegaal ID, Odze RD, Klimstra D, et al. The 2019 WHO classification of tumors of the digestive system. Histopathology, 2019, Aug 21. doi: 10.1111/his.13975. [Epub ahead of print]

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