刘万里聚集B淋巴细胞活化机制助力免疫疾病精准医疗

▎药明康德/报导

咱们的人体每天都要承受来自外界环境各种病原体微生物的进犯，是免疫系统的“日夜奋战”让人得以处于健康的状况。

在所有组成免疫系统的细胞中，B淋巴细胞有比较特别的位置。与咱们一般熟知的白细胞等“惯例兵种”不同，因其辨认病原体抗原的高度特异性和亲和性，B淋巴细胞算得上免疫系统的“特种部队”。另一方面，一旦B淋巴细胞被本身抗原所过错地激活，也或许使其进犯人体本身的细胞安排，构成本身免疫疾病。因而对B淋巴细胞的活化进程及其调控途径的研讨是很重要的。

在今天发布的2019年第十三届药明康德生命化学研讨奖出色成就奖的获奖者中，清华大学生命科学学院、生命中心、免疫学研讨所研讨员刘万里，就聚集于B淋巴细胞研讨，归纳运用穿插学科技能渠道，系统分析B细胞免疫辨认、免疫活化和免疫调控的动态进程、分子机制、及其与疾病的相互联系，为免疫疾病的诱发机制在分子层面上的级联联系供给立异性的研讨方式，也为多种本身免疫疾病的精准医疗供给了潜在靶点和理论支撑。

清华大学生命科学学院、生命中心、免疫学研讨所研讨员刘万里

精准定位致病基因 揭开红斑狼疮“面纱”

在人类的免疫疾病中，系统性红斑狼疮（SLE）是危害性较大的一种，其发作的部分原因首要在于本身反响性B淋巴细胞被反常激活，进行了过错的增殖和分解，从而发作针对人体本身的抗体，终究对人体正常的安排器官构成了损伤。那么，究竟是什么原因导致本身反响性B淋巴细胞被反常激活呢？

简略来说，B淋巴细胞发挥免疫效果，是一个由细胞外表的B淋巴细胞抗原受体（BCR）去特异性辨认抗原作为开始，从而经过一系列杂乱的跨膜和胞内信号传递，使B淋巴细胞活化，促进其进行仿制、分解，变成浆细胞从而排泄抗体，杀伤抗原的进程。

B淋巴细胞活化机制

BCR有多品种型（IgM-BCR、IgG-BCR等）。刘万里课题组及其合作者试验室一起发现，部分红斑狼疮患者所带着的IgG-BCR受体存在一段特别的基因编码序列，会相应地发作基因突变，使其变得对人体正常安排更具有“进犯性”。一起，他们的研讨也提醒，这段特别基因序列在东亚人群尤其是我国人群中广泛存在，而在欧美人群中则较少呈现，这也或许为我国人群系统性红斑狼疮疾病的一些特色供给解说。

现在，我国罹患系统性红斑狼疮的患者有近百万人。刘万里及其团队的研讨效果不只加深了人们对系统性红斑狼疮易感基因位点功能及致病机理的知道，也为疾病的医治供给了潜在的研讨靶点。

打破惯例研讨办法 让B细胞“眼见为实”

在获得上述科研效果的征途中，刘万里及其团队在试验办法上拓荒出了一条新的途径。一种活细胞单细胞成像技能成为了处理许多B淋巴细胞活化机制问题的要害“钥匙”。

究其原因，B淋巴细胞经过BCR辨认抗原后，需求首要驱动一系列在细胞质膜微环境中发作的快速、动态、协同又有次序的分子事情才干完结免疫活化。可是，细胞质膜微环境的杂乱性和这一系列活化分子事情的高度动态性，使得相关的研讨反常困难，开展缓慢。

对此，刘万里使用一种共同的成像技能——“根据全内反射荧光显微镜的高速高分辨率活细胞单分子成像技能”，相当于为微观环境下的B淋巴细胞质膜打上了一个100纳米的极薄的激光片层，以便于愈加聚集的对细胞质膜上发作的一系列分子事情进行调查。一起，在辅助性试验资料方面，他们还构建出专用于B淋巴细胞成像的细胞生物学研讨的新式试验资料，并研宣布相关的光控抗原配体，为B细胞免疫活化的研讨助力。

特别高速高分辨率活细胞单分子成像技能让细胞活动“眼见为实”

这一“眼见为实”的办法让刘万里及其团队在许多时分得以跳出惯例免疫学研讨方式和办法，依托上述的一系列“非传统”的办法，刘万里及其团队成功解析了BCR辨认抗原之后触发的BCR微簇体老练和免疫突触构成等一系列精密分子事情，让人们对B淋巴细胞的活化机制有了更为明晰的知道。

例如，经过这一办法，刘万里课题组发现了“人豆蔻酰化富丙氨酸C激酶底物蛋白”（MARCKS分子）经过改动细胞质膜张力，从而调控生理性和病理性BCR信号的新分子机制。这一发现为免疫缺点归纳征等B淋巴细胞缺失疾病，以及因为B淋巴细胞过度增殖而导致的淋巴癌、白血病供给新的潜在药物靶点。

研讨方向另辟蹊径 扩展B细胞研讨新思路

依托上述的研讨办法和理念，近年来，刘万里及其团队环绕B淋巴细胞还展开了许多品种丰厚的研讨项目，多项效果遭到国内外同行的重视。

过往的许多研讨，首要都将BCR感知抗原的进程归因于生化或许空间结构等原因，而刘万里及其团队则证明，抗原经过呈上基质向BCR传递的机械力，也在B淋巴细胞的免疫活化中起到重要的影响。进一步，刘万里试验室还研讨B淋巴细胞感知机械力的分子机制，并发现回忆型B淋巴细胞IgG-BCR其免疫活化只需求较低的机械力影响这一现象。这些都是B淋巴细胞分子免疫学范畴正在被发动的新的研讨方向，具有重要的生理和学术含义。

不只如此，经过对B淋巴细胞质膜上的酸性脂类分子怎么促进BCR跨膜信号传导和细胞活化的一系列机制研讨，刘万里试验室提出维系B细胞继续免疫活化的“内燃机”模型，处理了B细胞免疫辨认和活化范畴的热门难题，对引导该范畴的开展具有奉献。

刘万里与试验室团队成员

这些研讨归纳汇聚了临床免疫学、根底免疫学、分子细胞生物学、生物物理学和核算生物学等不同学科的穿插优势。这也是刘万里在多年研讨生计中的一个重要心得。在他看来，“假如要做一个新颖且有使用价值的研讨，主张仍是不要在许多科研工作者现已耕耘几十年的传统办法和思想上‘较劲’，而是要多测验选用先进的手法和办法。只要学科穿插，另辟蹊径，才更有或许碰撞出最耀眼的新思想。”

现在，因为免疫疾病较难治好，以及遍及具有的前期体现不明显、并发症牵连全身等特性，一直是临床上的疑问病症高地，发病率也在逐年上升，对人类的健康构成继续的要挟。刘万里及其团队的研讨效果无疑给相关免疫疾病的精准医治带来了全新的启迪。咱们也等待，在更多的免疫学科研工作者的尽力下，免疫疾病的治好率将大幅进步，更多患者将得以享用更高质量的生活水平。

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