钟南山院士IPF被形象地比喻为蜂窝肺做好三级预防早诊早治是要害

编前语

特发性肺纤维化（IPF）是间质性肺疾病（ILD）中最常见和重要的一种类型，但漏诊误诊率高。如何提高IPF早期识别和诊断水平？最有效的早诊手段是什么？怎样建立通畅有效的转诊渠道？IPF确诊后第1年就开始抗纤维化药物尼达尼布治疗有哪些好处？12月8日，广州举行的第二届ILD创新引领发展论坛上，钟南山院士、代华平教授和张晓教授接受了众多媒体的采访。

ILD是SSc患者主要死因，而IPF被称为「不是癌症的癌症」

间质性肺疾病（ILD）是一组包含 200 多种不同程度累及肺间质和肺泡腔的肺部疾病的总称。其中，特发性肺纤维化（IPF）又是ILD中最为常见和重要的一种类型。据研究数据表明IPF的5年生存率可低于30%[2]，被称为「不是癌症的癌症」。IPF在国际上近年来的发病率呈上升趋势，但医生和公众对以IPF为代表的间质性肺疾病的总体认知率低，导致就医晚，漏诊和误诊率高。我国由于区域发展不均衡，ILD的漏诊误诊可能更严重。而系统性硬化病（又称硬皮病）是一种影响结缔组织且无法治愈的罕见的自身免疫性疾病[6,7,4]。它可引起皮肤和主要器官（如心脏、肺、消化道和肾脏）的瘢痕形成（纤维化），并有可能危及生命[5,6]。约25%的硬皮病患者在确诊后3年内出现显著的肺部受累[5]。SSc影响肺部时可引起间质性肺疾病（ILD），称为系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）[5,6]。它是硬皮病（SSc）患者死亡的根本原因，约占死亡人数的1/3[6,7]。

研究显示：在IPF疾病早期（FVC＞70%）即确诊第1年就开始抗纤维化药物尼达尼布治疗，可显著延长患者生命至56.3个月

今年9月发表在欧洲呼吸年会上的长达10年的来自欧洲的真实世界多个方面数据显示：在IPF疾病早期（FVC＞70%）即确诊第1年就开始抗纤维化药物尼达尼布（以下简称尼达尼布）治疗，可显著延长患者生命至56.3个月，同时与抗纤维化药物吡非尼酮相比具有显著优势。尼达尼布已在包括中国在内的70多个国家及地区获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）患者，并被证明可以通过减缓肺功能（用力肺活量）的年下降率，因而延缓疾病的进展。

IPF被形象地比喻为「蜂窝肺」，做好三级预防早诊早治是关键

IPF的治疗办法少，相比其他肺纤维化疾病可导致肺功能下降更快，症状加重和进展得更快速，主要体现为：气促、咳嗽，死亡率高。50岁以上人群较多，男性比女性的比例偏高（2：1-3：1），抽烟人群较多（包括暴露在特殊环境的如接触甲醛的人群）。其5年存活率为30%左右。但是，老百姓对IPF并不了解，一听「纤维化」就表现过于紧张。实际上，很多纤维化并非特发性，其种类繁多，如：风湿病相关的肺纤维化，自身免疫系统疾病相关的肺纤维化，结节病的肺纤维化，过敏性肺泡炎的肺纤维化等。

降低病死率的关键是早发现、早诊断、早治疗。目前90%以上的IPF患者没有正真获得早诊断、早治疗，IPF的诊断离不开CT检查，而通过CT检查再做出明确诊断的多半已是中晚期的患者。

根据《健康中国行动2030》的核心要求，针对慢性呼吸性疾病的医疗服务方式要以「质量为中心」转变为以「健康为中心」。而医生要更加注意一级预防、二级预防和三级预防：一级预防是要跟公共卫生、社会、企业各方面共同努力，减少大气污染，减少抽烟，减少职业暴露，减少家庭有害化学气体的暴露；二级预防是临床医生的要害，即对所有慢性病的早发现、早诊断、早干预，这是最关键的。现在，国内三甲医生最常用的是三级预防，让患者病情保持稳定，不让它继续恶化和急性加重是三甲医生面临的主要问题。医生的理念也要「从预防的观念出发去治疗」，不是「就治疗而治疗」。

中国工程院院士，知名呼吸疾病专家钟南山指出：「IPF的典型表现是『蜂窝肺』，这是比较形象的比喻，实际上就是纤维化将肺泡破坏所导致的结果。对疑似IPF患者来说，如果在刚出现疑似症状就被确诊并开始治疗，对于延缓疾病进展来说是很重要的。他们应及时进行肺功能及胸部CT的随访追踪，当感觉气短、呼吸困难等疑似症状时，需尽早前往大型三甲医院的呼吸与危重症科进行诊断，避免错过最佳治疗时间。而健康人群也应当重视每年一次的体检，HRCT（高分辨率CT）和肺功能检查能帮助发现早期病变。」

IPF误诊漏诊率高，「用力肺活量降低」提示有间质性肺疾病改变，基层医生可考虑转诊

IPF之所以容易漏诊和误诊，是因为特发性肺纤维化的主要症状是咳嗽和呼吸困难，咳嗽和呼吸困难是很多疾病都共有的症状，尤其是一些慢性呼吸系统疾病（如慢阻肺、哮喘、支气管扩张）或者心血管疾病，如冠心病等。IPF发生在老年人的症状会更明显，如果患者出现咳嗽和气短，患者自己会误认为是年纪大了、肥胖等因素造成。一般来讲，病人首先到心血管内科门诊就诊，检查之后心内科医生会建议其到呼吸与危重症医学科，开始可能会按照常见呼吸疾病来对待，最终也不一定能正确诊断。直到经过放射科的胸片或者CT，才会被确诊为有间质性肺疾病。所以，从患者有症状到进入专科治疗，很可能会耽误2、3年的时间。

所以IPF或ILD的诊断要求医生需要询问患者症状体征以外，还要根据影像学判断。无论是胸片还是CT，都会显示肺部有弥漫功能的改变，另外还必须要做肺功能检测，如果患者有弥散障碍或者限制性通气功能障碍，通过这些就可以诊断是间质性肺疾病。现在肺功能已经得到普及，要提倡把它纳入常规体检之中。在肺功能检测中可以看患者「用力肺活量」是否降低，如果降低了，就可能会提示有间质性肺疾病改变。

中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组组长代华平教授表示：「对于特发性肺纤维化（IPF）的治疗应当防患于未然，并注重早期诊断，IPF患者诊断延误时间越长，预后越差，因此应该多方面促进IPF早期诊断发展，缩短转诊至专科中心的时间，开展多学科团队讨论等进行确诊。对于间质性肺疾病或IPF诊断和治疗经验不足的医生，推荐将间质性肺疾病患者及时、尽早转诊至间质性肺疾病诊疗中心进行规范治疗。我们计划在今后3-5年的时间内，在全国范围内建立30-50家间质性肺疾病诊疗中心，通过培养更多专业化、规范化的诊疗团队，建立系统化的诊疗平台，以及融入更多的临床研究这三方面来共同来推动我国间质性诊疗水平的提高。」

为了帮助患者尽早得到规范诊疗，由中国医师协会主办的间质性肺疾病规范化诊疗项目于2018年12月在北京宣布成立，希望通过培育和发展间质性肺疾病规范诊疗中心，提高医院及医生对以特发性肺纤维化（IPF）为主的间质性肺疾病（ILD）的认知和诊疗水平，为患者提供高质量的医疗照护。首批7家间质性肺疾病诊疗中心（中国医科大学附属第一医院、中日友好医院、北京协和医院、南京鼓楼医院、上海市肺科医院、四川大学华西医院、广州医科大学附属第一医院，医院排名按从北至南顺序）已为邻近各地的基层医院树立起规范化诊疗的标杆，建立起了明确的转诊渠道，帮助患者尽快到诊疗体系更为完善、规范的中心就诊。

SSc是风湿病里的常见疾病，尼达尼布针对SSc-ILD新适应症在华提交

系统性硬化病（SSc）是风湿病里并不少见的疾病，属于风湿病中相对来说还是比较重要的病种，最大表现是皮肤变硬，病理基础是纤维化为主的改变。它是一个系统性的硬化，从表面到内脏都会出现一些明显的异常问题。肺纤维化和肺动脉高压是重要死因，约60%的病人都会死于这两个并发症，因为患者全身各个地方都可能发生纤维化，而肺是目前主要被累及脏器和预后不良的原因。

如果说典型的硬皮病，肯定以皮肤为首发表现，这样的病人很容易诊断。但如果患者是脏器损坏，以肺间质纤维化作为首发表现的，往往就比较难诊断，这部分患者占10%-20%。对这类患者的诊断在临床上可采用高分辨率CT、B超，或者通过肺活检来帮助诊断。因为这类患者肺的改变，有点像IPF的病理类型和影像学特征，在没有其他硬皮病证据支持的情况下，很难把它与IPF鉴别，所以经常会造成误诊。皮肤变硬，从远端往近端发展，这是硬皮病的最大特征，它可以累计各个系统，消化、心脏、肺、肾脏等。

中国医师协会风湿病分会副会长、广东省人民医院风湿内科科主任张晓教授表示，对于疑似SSc-ILD患者，高分辨率CT（HRCT）仍然是临床上的一个最重要的手段，其简便、易行、无创。B超、肺活检也是帮助诊断的重要手段。结合自身经验，她归结为以下三点：SSc-ILD归属于结缔组织病，一般会具备「免疫色彩」特征（抗体阳性或雷诺现象）；SSc-ILD患者会出现关节痛/皮肤改变等，但IPF患者不太也许会出现这些临床表现；SSc-ILD患者的病理活检上有大量的淋巴细胞浸润或淋巴灶的形成，新旧病变类型同时呈现，错综复杂，而IPF患者则不太会出现这些现象。

在治疗方面，对于呼吸与危重症医学科来讲，SSc假如没有肺的改变的话，用免疫抑制剂就可以；如果是硬化和肺间质病变、特发性肺间质病变，就要治疗原发病。既要控制本病，也要控制肺纤维化的进展，力求达到双重达标。

在临床上，抗纤维化治疗并没有疗效确切的药物，近几年靶向治疗药物尼达尼布在我国获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF），今年6月其SSc-ILD的适应症也在国内提交上市申请了，这对硬皮病患者是一个利好消息。风湿科讲的「双重达标」，控制本病是一个方面，肺的治疗是另一个方面，尤其是在控制本病效果达不到医生和病人期望值的时候，一定需要有一个药物去控制病人的纤维化进展，或者阻止一直往恶化的方向发展。

SSc患者60%左右的死亡都是因为肺纤维化导致的，尼达尼布此项新适应症获批之后，可能会对SSc患者中肺纤维化导致的死亡有所降低。从机理角度讲，尼达尼布是酪氨酸激酶抑制剂，对于整个发病机制较前的途径会起到抑制作用，无论是肺间质纤维化的启动，免疫启动的途径上，或者是硬皮病、结缔组织病的治疗上，可能会起到一定的帮助。

此次论坛上获悉，尼达尼布的第二个适应症——系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）已经于今年9月被美国食品药品监督管理局（FDA）获批，同时被认定为美国首个也是唯一一个能够减缓系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）患者肺功能下降的药物。

尼达尼布SSc-ILD适应症在美国的批准，基于III期、双盲、随机、安慰剂对照试验SENSCIS研究的阳性结果，是针对SSc-ILD患者规模最大的随机对照试验，它共纳入了32个国家和地区的576例患者（含中国患者），其主要终点是52周期间用力肺活量（FVC）（毫升/年）的年下降率[3]。结果显示：与安慰剂相比，尼达尼布可减缓SSc-ILD患者的肺功能减退。接受治疗的患者中，肺功能下降率降低了44%（根据52周期间评估的 FVC测得）[3]。这项研究还评估了尼达尼布在SSc-ILD患者中的安全性与耐受性，与安慰剂相比，治疗组患者最常见的不良反应（发生率大于或等于5％）为：腹泻、恶心、呕吐、皮肤溃疡、腹痛、肝酶升高、体重下降、疲劳、食欲减退、头痛、发烧、背痛、头晕与高血压，其中腹泻为最常见不良反应。

张晓教授还表示，虽然尼达尼布的第一个适应症并非是针对风湿病人群，但SSc-ILD新适应症今年在美国获批的消息，还是带来了极大的积极意义。尤其是在医生控制本病治疗手段有限的情况下，尼达尼布有望控制肺部纤维化进展，给了医患更多信心。期待它的风湿病相关的新适应证早日在中国获批，为中国SSc患者带来更多获益。

参考文献（可上下滑动浏览）

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本文完