细胞能做的比病毒多揉捏出来的细胞疗法

▎药明康德/报导

怎么才干更有用地把一个大分子（如蛋白质或核酸）送入细胞？许多年来，这样的一个问题不只难住了很多研讨人员，也让整个医药业备受困扰。但是，由于实验室的一个意外发现，Armon Sharei博士却找到了一个看上去反常“简略”的处理方案：给细胞一个“温顺”的揉捏。

现在，Armon Sharei博士创建的SQZ Biotechnologies公司正在运用这种技能打造新一代细胞疗法，靶向癌症等各种疾病。在今日的这篇文章里，药明康德内容团队与Sharei博士进行了一次深化沟通，请他谈一谈这种立异疗法的宿世此生，以及关于细胞/基因疗法未来的考虑。

SQZ Biotechnologies公司创始人兼首席执行官Armon Sharei博士

大热背面的冷考虑

得益于生物科技的日新月异，近些年来，细胞/基因疗法不断取得新打破，逐步开释其医疗潜力。其间，肿瘤免疫细胞医治是一大热门，而它们现在所运用的基因修改技能多依赖于病毒载体（如腺相关病毒）——病毒的遗传物质能穿透细胞膜，进入到细胞内，引起感染，因此具有被改形成投递遗传物质之东西的潜力。

以嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）为例，该疗法是经过基因工程技能，人工改造肿瘤患者的T淋巴细胞，在体外很多培育后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再回输至患者体内用以辨认、杀死癌细胞。2011年，一个名叫Emily Whitehead的小女子成为全球首个承受CAR-T细胞疗法的儿童患者：在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，她在命悬一线之际承受了CAR-T疗法的医治，并成功清除了体内一切的癌细胞。白血病女孩的“重生记”，让CAR-T疗法一时名声大噪。

明星抗癌疗法CAR-T让Emily Whitehead重获重生（图片来自：Courtesy of the Emily Whitehead Foundation）

关于以CAR-T为代表的细胞/基因疗法业已取得的成果，Sharei博士表明值得必定，“在某些本已没有多少生计时机的患者身上，CAR-T的缓解率或可到达70％以上，这令人形象深化，与化疗或靶向疗法往往只能让患者多撑上一两个月比较，它们天壤之别。”

正所谓“甘瓜苦蒂，全国物无全美”。虽然根据病毒载体的细胞/基因疗法亮点不少，但这些载体相同面临着本钱过高、周期过长的瓶颈，它们能够带着的“货品”品种以及可转导的细胞类型都十分有限。一起，单靠病毒载体也无法将基因精准地刺进到所需的方位，然后带来潜在危险——它们可能会影响到健康基因的表达，或是导致刺进基因被反常调理，呈现失控。从实践运用来看，这类疗法往往被局限于医治稀有的遗传性疾病。

假如不必凭借病毒载体，却仍然能对细胞进行有用改造，无疑将极大地加快细胞疗法的开发、给整个范畴带来革命性的改动，SQZ的“揉捏”细胞法走的正是这条路子。

“挤”出来的细胞疗法

先把台历翻回到11年前。2008年，Sharei博士进入麻省理工学院（MIT）攻读化学工程博士学位。他的研讨课题是开发一种将药物转入细胞的办法。一开始，他规划了一把“迷你枪”，想把药物“打”进细胞，但作用不怎么样。为了更好的进步命中率，他把“枪管”顶在细胞上进行射击，成果却出人意料——药物的确顺畅进入了细胞，但进入的多少却与这把“枪”的射击力度无关。经过不断地探索，Sharei博士等人找出了问题的答案：让药物进入细胞的，并不是“迷你枪”的射击，而是“枪管”的揉捏。Sharei博士的发现马上引起了创业大牛Robert Langer教授的留意，他敏锐地意识到其背面所躲藏的医疗潜力。在他的主张下，2013年，Sharei博士创建了SQZ，其姓名的涵义正是“揉捏”。

现在，被SQZ称为“Cell Squeeze”的渠道运用的是由硅-玻璃制成的微流控芯片，它们能够揉捏细胞并在细胞膜上制作暂时小孔。这些孔洞很小，但能够让各种资料（如蛋白质、核酸和碳纳米管）顺畅进入。现在，SQZ已开发出了数十种芯片来揉捏不同巨细的细胞。经过这样的方法，SQZ专有技能渠道在不依托病毒载体的情况下，完成了对细胞的基因工程改造。

SQZ的细胞疗法技能渠道示意图（图片来自：SQZ公司官网）

2018年11月，SQZ在闻名学术期刊PNAS上宣布了一篇名为“Cell engineering with microfluidic squeezing preserves functionality of primary immune cells in vivo”的科学论文，研讨成果表明，运用这种“揉捏”技能对细胞基因表达的影响很小，因此能够保存细胞的正常功用，而这些功用对保持细胞疗法的效果至关重要。

2019年10月22日，SQZ又迎来了一个好消息，美国FDA已同意该公司展开HPV阳性肿瘤临床试验。其操作流程最重要的包括：先从患者的血液中提取外周血单核细胞，然后运用SQZ渠道赋予其肿瘤抗原；带着HPV阳性肿瘤抗原的细胞被注射回患者体内，激活免疫体系的杀伤性T细胞（CD8阳性T细胞）以进犯癌细胞。Sharei博士以为，假如能在HPV阳性肿瘤上取得成功，那么这种疗法很有期望被运用于其他肿瘤类型。

“细胞能做的比病毒多，”Sharei博士表明，凭借SQZ渠道能够找到更多类型的“资料”，且没有对细胞进行任何基因改动，它运用的是细胞本身的生理体系并诱导免疫反响。他一起表明，这种疗法已在临床前研讨中展示出了很大的潜力，有望在临床阶段交出一份美丽的成果单。Sharei博士等待，跟着能够应对的癌症类型不断拓展，这种细胞疗法能在癌症医治的更早阶段得到运用。

SQZ的研制管线（图片来自：SQZ公司官网）

未来仍需尽力

“咱们正处在这样一个阶段，你将会看到细胞疗法变得更遍及、更为群众所承受，在疾病医治中真实发挥作用。在接下来的几年里，咱们将会看到更多风趣的工作发作，不过，在其到达影响力巅峰之前，咱们还要耐性等上几十年。我以为细胞疗法能够运用到更多的疾病和患者身上。”谈到细胞疗法的未来，Sharei博士以为十分值得等待。

怎么才干使细胞/基因疗法更有成效？Sharei博士以为还需要在以下几个方面做出尽力：首要，处理因病毒载体带来的免疫反响，完成重复给药；其次，缩短制作周期（在SQZ渠道的临床试验中，制作周期现在已缩短至缺乏24个小时），完成简略、快速且具有本钱效益的制作方式；三，削减副作用，进步安全性。

在临床实践中，细胞/基因疗法昂扬的价格往往让患者“望药兴叹”，怎么才干让此类疗法变得更为遍及？Sharei博士表明，他拥护根据成果的定价，由于有必要考虑到这些立异疗法给社会带来的净效益和本钱节省。一起，他呼吁树立一种更合理的鼓励和定价结构，以激起真实的立异、抛弃那些功率低下或重复的无用功。他信任，跟着制作周期等问题逐步取得处理，这些疗法将更简单取得。

结尾

客观的说，细胞/基因疗法还存在这样或那样的缺乏，但它们必将跟着时刻的推移得到更深化的研讨，逐步被打磨成“杀死”癌症和其他疾病的一把利刃！

“雄关漫道真如铁，当今跨步从头越。”咱们诚心等待SQZ及其科学火伴们的不懈尽力，将为全球病患带来更多的福音。

题图来历：SQZ Therapeutics公司官网

参考资料：

[1] SQZ Biotech’s Unique Technology Squeezes Cells to Transform Them into Therapeutics. Retrieved November 21, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/sqz-biotechs-unique-technology-squeezes-cells-to-transform-them-into-therapeutics/

[2] MassChallenge Winner From MIT Aims to Kill Cancer With a “Squeeze”. Retrieved November 24th, 2014, from https://xconomy.com/boston/2014/11/24/masschallenge-winner-from-mit-aims-to-kill-cancer-with-a-squeeze/

[3] DiTommaso, et al., (2018). Cell engineering with microfluidic squeezing preserves functionality of primary immune cells in vivo. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.1809671115

[4] The Cell Therapy Discovery about To Disrupt Clinical Trials. Retrieved July 2, 2019, from https:///doc/the-cell-therapy-discovery-about-to-disrupt-clinical-trials-0001

[5] This 29-Year-Old Landed $500 Million to Develop a New Way to Fight Cancer. Retrieved Jun 13, 2016, from https:///allison-fass/2016-30-under-30-sqz-biotech.html

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