新冠药物新期望EIDD2801行将临床试验

导语：EIDD-2801具有其共同优势，或成为霸占新冠肺炎新期望。

(Photo by Mary Lide Parker/UNC Research)

T. P. Sheahan et al., Sci. Transl. Med. 10.1126/scitranslmed.abb5883 (2020).

4月6日，美国《科学》杂志子刊《科学转化医学》(Science Translational Medicine，IF=16.710)在线宣布题为：“An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice”（一款口服生物可吸收的广谱抗病毒剂可按捺人呼吸道上皮细胞培养物中的SARS-CoV-2和小鼠中的多种冠状病毒）的研讨文章，一种称为EIDD-2801的新药可阻挠与搅扰病毒小鼠体内包含新冠病毒（SARS-CoV-2）在内的多种冠状病毒的仿制。

这项研讨首要由美国北卡罗来纳大学教堂山分校 (University of North Carolina at Chapel Hill)、埃默里大学（Emory University）、范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）研讨团队共同完成的。

Science Translational Medicine, 2019,doi:10.1126/scitranslmed.aax5866

EIDD-2801是由埃默里大学全资具有的非营利性生物技术公司药物立异企业（Drug Innovation Ventures）构建出的一种核糖核苷类似物N4-羟基胞苷（N4-hydroxycytidine, NHC, EIDD-1931）的异丙酯前体药物，EIDD-2801是抗病毒化合物EIDD-1931的口服方式。它可当作药丸服用，也能够被吸收到肺部。

Science Translational Medicine, 2019,Vol. 11, Issue 515, eaax5866DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866

美国乔治亚州立大学分子病毒学者Richard K.Plemper团队此前研讨NHC发现在猕猴身上的试验中，显示出能够有用吸收该成分，他们团队调整了NHC的结构，发明了一种EIDD-2801的新化合物，该化合物可在体内从头转化为NHC。

EIDD-2801在雪貂中的抗流感作用，DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866

Richard K.Plemper团队对EIDD-2801药代动力学剖析标明EIDD-2801在雪貂和非人类灵长类动物中具有较好的口服生物利用率。对感染流感病毒的雪貂进行EIDD-2801口服医治，可将大盛行流感和季节性甲型流感的病毒载量下降数个数量级，并可减轻发热、呼吸道上皮组织病变和炎症。

此前多项研讨也展示其具有按捺多种流感病毒株的作用，包含在2009年形成大盛行的H1N1猪流感、流感病毒和新式流感。研讨指出，EIDD-2801的病毒骤变抗性门槛很高，并未观察到抗药性，现在还没有特定的抗性骤变呈现，是很有期望的流感疫苗候选。

来历：埃默里大学

埃默里大学近期发布的新闻稿称，该校研讨人员发现EIDD-2801可按捺包含SARS-CoV2在内的多种RNA病毒的仿制，或许被用于医治新式冠状病毒。EIDD-2801的生物活性方式可改进肺功用，削减体重减轻并削减肺中的病毒量。

EIDD-2801有望在2020年第二季度开端对SARS-CoV2和流感进行临床测验。除了针对SARS-CoV2的活性外，EIDD-2801在试验室研讨中还证明了其对呼吸道合胞病毒、流感、基孔肯雅热、埃博拉、委内瑞拉马脑炎病毒和东部马脑炎病毒具有按捺作用。部分成果最近宣布在《病毒学杂志》上。

NHC以最小的细胞毒性按捺MHV和MERS-CoV。Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance，DOI: 10.1128/JVI.01348-19

而宣布在《科学转化医学》这项最新研讨便是具体论述了EIDD-2801可按捺包含SARS-CoV2在内的多种RNA病毒的仿制的研讨成果，发现其具有广谱抗病毒活性。

图1.NHC有用按捺MERS-CoV和SARS-CoV-2仿制，DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883

NHC在原代人呼吸道上皮细胞中对SARS-CoV-2，MERS-CoV和SARS-CoV具有高活性，DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883

NHC对多种蝙蝠冠状病毒有用，DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883

这项研讨发现，NHC能够有用按捺MERS-CoV、SARS-CoV和新呈现的SARS-CoV-2仿制，NHC在人肺上皮细胞系Calu-3 2B4（2B4）细胞系中对MERS-CoV和SARS-CoV-2具有较强的抗病毒作用，在人原发性HAE细胞培养物中对MERS-CoV和SARS-CoV具有抗病毒作用而无显着细胞毒性，一起NHC也对多种蝙蝠冠状病毒有用。

防备性和医治性运用EIDD-2801可削减SARS-CoV仿制和发病机理影响，DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883

在感染SARS-CoV或MERS-CoV的小鼠中，选用防备性和医治性运用EIDD-2801能够明显下降了肺病毒载量并改进了肺功用并减缓体重减轻趋势。但跟着医治开端时刻的推迟，SARS和MERS-CoV改进结局的作用削弱了，文章提示动物模型疾病动力学与人类比较还有较大差异。

瑞德西韦（RDV）抗药性骤变添加了对NHC的灵敏性

研讨发现冠状病毒带有对核苷类似物按捺剂瑞德西韦的会发生耐药性骤变。当瑞德西韦针对的是RdRp靶点呈现两个特定变异时，会让瑞德西韦生机大减，而呈现两个变异的耐药病毒株，却对NHC变得更为灵敏，这标明能够将两种药物联合运用以进步作用，并避免耐药性的发生。与瑞德西韦有必要经过静脉注射不同的是，EIDD-2801可当作口服药，这为医治病况较轻的患者或进行防备供给了潜在的优势，例如，在许多带话发病而且没有相关医疗条件下的阻隔场所中。

文章指出，新冠肺炎的严峻程度会跟着年纪的添加而添加，该研讨遭到缺少根据人类发病机理与年纪相关的药物成效测验模型的约束。

这项研讨标明，应进一步运用MERS-CoV和SARS-CoV发病机制的即时模型或SARS-CoV-2猕猴和恒河猕猴模型，在人类疾病的首要模型中快速评价EIDD-2801的作用。NHC / EIDD-2801对多种冠状病毒的效能和口服生物利费用凸显了其作为对SARS-CoV-2和其他未来人畜共患型冠状病毒的有用抗病毒剂的潜在功效。

据了解，EIDD-2801在人体中的临床研讨估计将于本年春季晚些时候开端。假如成功，该药不光能够用于遏止SARS-CoV-2的传达，还有助于操控未来其他新式冠状病毒的迸发。

该研讨榜首作者Timothy Sheahan表明，在曩昔的20年中就呈现了三种新式人类冠状病毒，未来咱们很或许会持续看到更多，EIDD-2801有望不仅能医治当今的新冠肺炎患者，还能医治将来或许会呈现的新冠状病毒。

参考文献

1. Mart Toots et al. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia Mart Toots. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax5866.

2. https://munity.com/wire/ridgeback-biotherapeutics-and-drug-innovations-ventures-emory-partner-develop-clinical-stage

3. https://www.sciencemag.org/news/2019/10/new-drug-forces-flu-virus-error-catastrophe-overwhelming-it-mutations#

来历：梅斯医学